西湖大學科研團隊在阿爾茨海默病領域取得重要發現 

　　找到可能觸發記憶衰退的“機關”(新知)

　　本報記者 吳月輝 《 人民日報 》（ 2023年02月06日 第 19 版）

　　今天離開家時關門了嗎？剛才打招呼的那個人叫什么名字來著？……在日常生活中碰到這類突然“想不起來”的事，人們的第一反應往往是：糟糕，我不會是得了阿爾茨海默病吧？

　　阿爾茨海默病（英語簡稱AD）俗稱“老年癡呆”，是癡呆癥中最常見的類型，多發于老齡人群，記憶衰退是這種疾病最顯著的臨床表現之一。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茨海默病，中國的患者約為1000萬名。然而時至今日，阿爾茨海默病的發病機制仍尚不明確，“我們為什么會忘記”依然是未解之謎。

　　近日，西湖大學施一公團隊在該領域取得重大原創發現——找到了可能觸發阿爾茨海默病記憶衰退的“機關”。這一發現對理解阿爾茨海默病的發病機制和開展針對性的藥物設計具有重要意義。相關研究結果日前在線發表于《細胞研究》。

　　關于阿爾茨海默病的發病機制，學界存在著幾種假說，Aβ假說是其中較為主流的說法之一，即大腦中的β—淀粉樣蛋白（Aβ）過度表達聚集成淀粉樣斑塊，誘發了阿爾茨海默病。基于此假說開發的藥物，目前沒有一種能完全逆轉阿爾茨海默病的疾病發展。

　　隨著基因測序技術的發展，科學家發現，APOE4是阿爾茨海默病最大的風險基因。據論文共同第一作者、西湖大學生命科學學院博士后周家耀介紹，APOE基因位于人類的第十九號染色體上。基因要行使功能需要翻譯成蛋白質，APOE基因主要負責編碼載脂蛋白E，即APOE蛋白。

　　APOE蛋白是人體載脂蛋白之一，主要參與人體脂蛋白的轉化和代謝。比如，人體肝臟所產生的膽固醇，可以“搭載”APOE蛋白，通過血液運輸到身體的各個部位。APOE蛋白全長有299個氨基酸，在人群中有APOE2、APOE3和APOE4等3種亞型。研究發現，APOE2的攜帶者，不易患阿爾茨海默病；而APOE4的攜帶者，患病風險成倍增加。因此，找到APOE4的受體，可能是破解阿爾茨海默病的關鍵。

　　此前的研究發現，小膠質細胞對神經突觸的剪切功能會在阿爾茨海默病患者中被異常激活，從而導致患者失憶。而小膠質細胞能否執行功能，可能與LilrB蛋白有關。那么，APOE蛋白與LilrB蛋白之間是否存在某種聯系？

　　“在大量研究基礎上，我們建立起新的猜測：LilrB家族蛋白和APOE蛋白有相互作用，并且只和APOE4結合，而不與APOE2結合。”周家耀解釋說，這一猜想如果成立，或有可能解釋阿爾茨海默病的生物化學原理：APOE4與LilrB蛋白的結合激活小膠質細胞，導致了神經突觸的剪切，進而致使失憶并引發阿爾茨海默病。這樣的結合，是否如游戲中的精巧“機關”，控制著記憶的消失？

　　為驗證這個新猜想，施一公團隊開展了一系列實驗，系統研究了LilrB人源家族的5個同源蛋白和3個APOE亞型之間的相互作用。結果正如他們所預期的：APOE4與LilrB3可以結合，APOE3結合較弱，而APOE2幾乎完全不結合。他們還進一步證實了小膠質細胞因為這種結合而“蘇醒”的事實，即APOE4與LilrB3結合后，會激活小膠質細胞。

　　“這項研究找到了阿爾茨海默病患者記憶衰退的機制，為人類對付阿爾茨海默病帶來一線曙光。”據周家耀介紹，研究團隊將在該成果的基礎上深入開展阿爾茨海默病相關研究，并布局阿爾茨海默病的藥物研發。