海軍軍醫大學胡適、雷長海課題組采用合成生物學細胞重編程方法，建立了能夠識別多樣性未知抗原的合成免疫細胞組庫。該組庫由多克隆免疫細胞組成，攜帶有大容量嵌合抗原受體信息，可以識別超過106種抗原。

　　作為一種激發機體抗腫瘤免疫反應，依賴機體自身免疫力控制、清除腫瘤的治療方法，腫瘤免疫治療具有卓越的療效和創新性。然而，十幾年來，腫瘤免疫治療均需依賴于特定的已知靶點，而針對特定靶點的治療方式不足以應對疾病的異質性特征，并最終可能導致腫瘤耐藥和復發。這成為現代腫瘤免疫治療應用的現實困境之一。

　　科技日報記者從海軍軍醫大學獲悉，針對這一問題，該校胡適、雷長海課題組將合成生物學的理念、技術與腫瘤免疫治療實踐相融合，自主創建了一種無需預設靶點的腫瘤免疫治療新技術——合成免疫細胞組庫技術，并將其成功應用到多種小動物的腫瘤治療中。6月6日，課題組最新成果在國際著名期刊《自然·生物醫學工程》雜志上發表。

　　合成免疫細胞組庫可殺傷不同腫瘤

　　“依賴多樣性的抗體以識別未知抗原，是適應性免疫系統最主要的特點。如果我們能借鑒這一思路來識別未知抗原，是否就可以進行有針對性的免疫治療呢？”該論文通訊作者胡適副教授說。

　　基于這一思路，該課題組采用合成生物學細胞重編程方法，建立了能夠識別多樣性未知抗原的合成免疫細胞組庫。該組庫由多克隆免疫細胞組成，攜帶有大容量嵌合抗原受體信息，可以識別超過106種抗原。當某種嵌合抗原受體被激活后，就可誘導表達該嵌合抗原的免疫細胞克隆，產生規模化的富集并殺傷腫瘤細胞。

　　論文第一作者傅文燕博士介紹，課題組利用T細胞和NK細胞兩種不同的免疫細胞作為底盤細胞，測試該技術的可靠性和穩定性，并在小規模和大規模識別能力方面進行了細致的評估。結果顯示在兩種免疫細胞底盤中，合成免疫細胞組庫技術均可以實現針對腫瘤組織的克隆性富集和殺傷，具有較好的可重復性。另外，課題組采用了包括結腸癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌在內的，大量的小動物腫瘤模型進行測試發現，合成細胞組庫均可以對不同的腫瘤產生殺傷作用。

　　“特別是，受試動物在接種合成免疫細胞組庫后，形成了一種合成性的‘免疫能力’。”傅文燕說，例如，當荷瘤小鼠接受合成免疫細胞組庫治療后，不僅移植的腫瘤全部消失，而且再次接種的腫瘤細胞也全部消退。

　　預先設定抗原信息范圍確保安全可靠

　　由于合成免疫細胞組庫能識別超過106種抗原。很多人擔心，合成免疫細胞組庫是否會對健康組織產生殺傷作用呢？

　　對此，該項目的負責人雷長海教授解釋，合成免疫細胞組庫所能識別的抗原信息范圍是預先設定的，因此可以在制備合成免疫細胞組庫時，會預先將來自受試對象的正常組織所表達的抗原進行背景扣除。在實驗中，課題組采用了多種不同免疫背景的小鼠進行安全性的評價，結果顯示合成免疫細胞組庫具有較好的安全性，通常不會對正常組織產生殺傷作用。

　　胡適補充道，在實驗過程中研究人員采用高通量抗體庫測序技術，可以實時觀測在治療過程中合成免疫細胞組庫的變化，并有效觀察和檢測其生物進化過程。同時，合成免疫細胞組庫內裝載有安全性基因開關，人們可以隨時通過外源注射誘導藥物清除合成免疫細胞，具有較好的安全性。

　　胡適表示：“作為一種全新的合成免疫學治療手段，合成免疫細胞組庫技術不僅僅是一種惡性腫瘤治療方法，還可以用于其他疾病的治療，如炎癥性疾病、感染性疾病等。”

　　《自然·生物醫學工程》主編佩佩·帕米教授評論指出，這一全新治療方法還可以獲得針對未知抗原的合成性受體、抗體，并可進一步鑒定這些靶點信息，可以廣泛應用于臨床前研究中，具有廣闊的應用范圍。◎王澤鋒  記者 張 強