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記者專欄
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導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨病理性鈣化的元兇找到了

2022-05-25 10:22 來源:科技日報

  ◎梁 夏 記者 張 強

  近日,空軍軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院焦凱副教授團隊的一項研究揭示了自噬型鈣化囊泡啟動骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化的核心機制,并發(fā)現(xiàn)利用組蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制劑可阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放,實現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉(zhuǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為臨床預(yù)防及阻斷骨關(guān)節(jié)病進展提供了新策略,也為動脈粥樣硬化、異位骨化等病理鈣化疾病發(fā)病機制的認識和臨床防治策略的研發(fā)提供了新思路。相關(guān)論文發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)進展》上。

  自噬型鈣化囊泡對軟骨鈣化起關(guān)鍵作用

  關(guān)節(jié)軟骨漸進性退變是骨關(guān)節(jié)病最主要的病理改變。大量臨床及基礎(chǔ)研究顯示,軟骨病理性鈣化是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)病軟骨退變的關(guān)鍵致病機制之一。

  軟骨病理性鈣化通過誘導(dǎo)軟骨細胞表型改變,最終呈現(xiàn)出一種病理狀態(tài)。這些病態(tài)的軟骨細胞通過有絲分裂增加自身數(shù)量,并通過分泌炎癥因子、降解軟骨基質(zhì)引發(fā)組織炎癥,最終發(fā)生凋亡。凋亡小體在吸收鈣離子后又會成為新的病理性礦化結(jié)晶,循環(huán)往復(fù),致使軟骨退變加重、剝脫。這會使病情惡化,并最終導(dǎo)致相關(guān)的關(guān)節(jié)功能障礙。

  “因此,骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)病軟骨退變致病過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此前它的分子機制尚不清楚,這是我們這項工作的主要著力點和突破口。”焦凱說。

  記者了解到,在這項研究中,焦凱團隊通過構(gòu)建大鼠顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病模型,首次發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病早期關(guān)節(jié)軟骨即可出現(xiàn)病理性鈣化,隨病程延長軟骨鈣化程度加重,且軟骨退變區(qū)有大量鈣化囊泡,該囊泡表達細胞自噬標(biāo)記分子——微管相關(guān)蛋白I輕鏈3(LC3)。骨關(guān)節(jié)病軟骨細胞內(nèi)LC3陽性鈣化囊泡(自噬型鈣化囊泡)顯著增多,它與溶酶體結(jié)合受阻,以細胞外囊泡形式釋放到軟骨基質(zhì)中,可介導(dǎo)II型膠原鈣化。

  “進一步研究發(fā)現(xiàn),抑制細胞自噬則可顯著阻斷上述鈣化活動。因此,自噬型鈣化囊泡在骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化中起到了核心關(guān)鍵作用。”焦凱說。

  恢復(fù)軟骨細胞微管穩(wěn)態(tài)可逆轉(zhuǎn)鈣化

  “我們的研究揭示了HDAC6所介導(dǎo)的α-微管蛋白去乙酰化及微管失穩(wěn)態(tài),是自噬型鈣化囊泡與溶酶體結(jié)合受阻,并釋放至細胞外的主要機制。通過體內(nèi)抑制HDAC6功能,就可以恢復(fù)軟骨細胞微管穩(wěn)態(tài),通過阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放,實現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉(zhuǎn)。”焦凱解釋道。

  關(guān)節(jié)腔藥物注射是臨床上緩解骨關(guān)節(jié)病患者疼痛癥狀的常用治療手段。焦凱團隊創(chuàng)新性地使用了大鼠顳下頜關(guān)節(jié)腔注射技術(shù),證明在大鼠體內(nèi)抑制HDCA6功能,可以實現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉(zhuǎn)。

  “因此,這項研究既發(fā)現(xiàn)了一個新的藥物靶點,又證明了顳下頜關(guān)節(jié)腔注射技術(shù)治療由骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化引發(fā)的骨關(guān)節(jié)病軟骨退變的可行性。”他說。

  除骨關(guān)節(jié)病軟骨病理性鈣化外,動脈粥樣硬化、心臟瓣膜鈣化及異位骨化等多種疾病分別存在著血管、肌肉及韌帶等軟組織的病理性鈣化,這些疾病不僅嚴重影響機體功能,甚至危害生命。

  記者了解到,該研究成果為以阻斷自噬型鈣化囊泡釋放為靶點,治療上述多種病理性鈣化疾病開辟了全新研究領(lǐng)域。此外,該團隊目前正在開展利用自噬型鈣化囊泡鈣化腫瘤細胞,阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。

(責(zé)任編輯:支艷蓉)

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